ANSM - Mis à jour le : 29/08/2022
SILDENAFIL EG 20 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Sildénafil (sous forme de citrate)............................................................................................. 20 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient également 58,31 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés pelliculés blancs, biconvexes, ronds, denviron 7,1 mm de diamètre et denviron 3,4 mm dépaisseur.
4.1. Indications thérapeutiques
Adultes
Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire chez les patients adultes en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l'OMS, afin d'améliorer la capacité d'effort. L'efficacité a été démontrée dans l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique et dans l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une maladie du tissu conjonctif.
Population pédiatrique
Traitement de lhypertension artérielle pulmonaire chez les patients pédiatriques âgés de 1 an à 17 ans.
Lefficacité en termes damélioration de la capacité deffort ou de lhémodynamique pulmonaire a été montrée dans lhypertension artérielle pulmonaire idiopathique et dans lhypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être uniquement instauré et contrôlé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de lhypertension artérielle pulmonaire. En cas de détérioration de l'état clinique malgré le traitement par SILDENAFIL EG, des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.
Adultes
La dose recommandée est de 20 mg trois fois par jour. Les médecins doivent prévenir les patients quen cas doubli dune prise de SILDENAFIL EG, ils devront prendre dès que possible la dose oubliée et continuer ensuite selon la posologie prescrite. Les patients ne doivent pas prendre une dose double pour compenser celle oubliée.
Population pédiatrique (de 1 an à 17 ans)
Chez les patients pédiatriques âgés de 1 an à 17 ans, la dose recommandée chez les patients de poids corporel ≤ 20 kg est de 10 mg trois fois par jour et chez les patients de poids corporel > 20 kg, elle est de 20 mg trois fois par jour. Les doses utilisées en pédiatrie dans le traitement de lHTAP ne doivent pas dépasser celles recommandées ci-dessus (voir également rubriques 4.4 et 5.1). Les comprimés de 20 mg ne doivent pas être utilisés chez les patients plus jeunes chez qui la posologie préconisée est de 10 mg 3 fois par jour.
D'autres formes pharmaceutiques sont disponibles pour l'administration chez les patients de poids corporel ≤ 20 kg ou les patients plus jeunes qui ne peuvent pas avaler des comprimés.
Patients utilisant dautres médicaments
Dune façon générale, toute adaptation de la posologie ne sera envisagée quaprès avoir évalué le rapport bénéfice/risque de l'association médicamenteuse. Une diminution de la posologie à 20 mg deux fois par jour doit être envisagée lorsque le sildénafil est administré en association à un traitement par des inhibiteurs du CYP3A4 tels que lérythromycine ou le saquinavir. Une diminution de la posologie à 20 mg une fois par jour est recommandée en cas dadministration concomitante avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone. Pour une utilisation du sildénafil avec les inhibiteurs du CYP3A4 les plus puissants, voir rubrique 4.3. Une adaptation de la dose de sildénafil peut être nécessaire en cas dadministration concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Un ajustement de la posologie nest pas requis chez les sujets âgés. Lefficacité clinique sur la distance de marche parcourue en 6 minutes peut être moindre chez les sujets âgés.
Insuffisance rénale
Un ajustement de la posologie initiale nest pas requis en cas dinsuffisance rénale, y compris en cas dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Un ajustement à la baisse de la posologie à 20 mg deux fois par jour doit être envisagé après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque seulement si le traitement nest pas bien toléré.
Insuffisance hépatique
Un ajustement de la posologie initiale nest pas requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique (classes Child-Pugh A et B). Un ajustement à la baisse de la posologie à 20 mg deux fois par jour doit être envisagé après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque seulement si le traitement nest pas bien toléré.
SILDENAFIL EG est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique (enfants âgés de moins de 1 an et nouveau-nés)
En dehors de ses indications autorisées, le sildénafil ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés en traitement de lhypertension pulmonaire persistante du nouveau-né car les risques sont supérieurs aux bénéfices (voir rubrique 5.1). La sécurité et lefficacité du sildénafil dans d'autres chez les enfants âgés de moins de 1 an nont pas été établies. Aucune donnée nest disponible.
Interruption du traitement
Des données limitées suggèrent que linterruption brutale du sildénafil nest pas associée à un effet rebond avec aggravation de lhypertension artérielle pulmonaire. Cependant, afin déviter léventuelle survenue dune dégradation clinique brutale au moment de linterruption, la posologie doit être réduite de façon progressive. Une surveillance accrue est recommandée durant la période dinterruption.
Mode dadministration
SILDENAFIL EG est destiné à être administré par voie orale uniquement. Les comprimés doivent être pris toutes les 6 à 8 heures environ avec ou sans nourriture.
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Association avec les produits dit « donneurs de monoxyde dazote » (tels que le nitrite damyle) ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit, en raison des effets hypotenseurs des nitrates (voir rubrique 5.1).
Ladministration concomitante dinhibiteurs de PDE5, tels que le sildénafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée en raison du risque dhypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).
Association avec les inhibiteurs les plus puissants du CYP3A4 (par exemple : kétoconazole, itraconazole, ritonavir) (voir rubrique 4.5).
Patients ayant une perte de la vision dun il due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).
La sécurité du sildénafil na pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est par conséquent contre-indiquée :
· en cas dinsuffisance hépatique sévère ;
· en cas dantécédent récent daccident vasculaire cérébral ou dinfarctus du myocarde ;
· en cas dhypotension sévère (pression artérielle < 90/50 mmHg) à linstauration du traitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lefficacité du sildénafil na pas été établie chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire sévère (classe fonctionnelle IV). Si létat clinique se détériore, les traitements qui sont recommandés au stade sévère de la maladie (par ex., époprosténol) doivent être envisagés (voir rubrique 4.2). Le rapport bénéfice/risque du sildénafil na pas été établi chez les patients en classe fonctionnelle I (classification OMS de lhypertension artérielle pulmonaire).
Les études avec sildénafil ont été menées dans lhypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique), dans lhypertension artérielle pulmonaire associée à une maladie du tissu conjonctif ou à une maladie cardiaque congénitale (voir rubrique 5.1). Lutilisation du sildénafil dans les autres formes dHTAP nest pas recommandée.
Au cours de la phase dextension de suivi long terme dune étude pédiatrique, une augmentation des décès a été observée chez les patients recevant des doses supérieures à celles recommandées. En conséquence, les doses utilisées en pédiatrie dans le traitement de lhypertension artérielle pulmonaire ne devront pas dépasser les doses recommandées (voir également rubriques 4.2 et 5.1)
Rétinite pigmentaire
La tolérance du sildénafil na pas été étudiée chez les patients présentant des troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présentent des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes) et, par conséquent, lutilisation du sildénafil nest pas recommandée.
Effet vasodilatateur
Lors de la prescription de sildénafil, il conviendra de considérer avec attention la possibilité de survenue dun effet délétère lié aux propriétés vasodilatatrices légères à modérées du sildénafil, chez les patients présentant certaines pathologies sous-jacentes telles quune hypotension, une déplétion hydrique, une obstruction majeure à léjection du ventricule gauche ou une dysfonction du système nerveux autonome (voir rubrique 4.4).
Facteurs de risque cardiovasculaire
Au cours de lexpérience acquise depuis la mise sur le marché du sildénafil dans la dysfonction érectile chez lhomme, des événements cardiovasculaires graves tels que infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébro-vasculaire, accident ischémique transitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés, en relation temporelle avec l'utilisation de sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. De nombreux événements ont été rapportés comme étant survenus au cours ou peu de temps après un rapport sexuel et quelques-uns comme étant survenus après l'utilisation du sildénafil sans activité sexuelle. Il nest pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à dautres facteurs.
Priapisme
Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose (anémie falciforme), un myélome multiple ou une leucémie).
Depuis la mise sur le marché, des cas dérection prolongée et de priapisme ont été rapportés chez les patients recevant du sildénafil. Si une érection dure plus de 4 heures, le patient doit immédiatement consulter un médecin. Si le priapisme nest pas traité immédiatement, il peut en résulter des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente (voir rubrique 4.8).
Crises vaso-occlusives chez des patients ayant une anémie falciforme
Le sildénafil ne doit pas être utilisé chez des patients ayant une hypertension artérielle secondaire à une anémie falciforme. Dans une étude clinique, des événements de crises vaso-occlusives nécessitant une hospitalisation ont été plus fréquemment rapportés chez des patients recevant du sildénafil que chez ceux recevant du placebo conduisant à larrêt prématuré de cette étude.
Effets indésirables visuels
Des cas danomalies visuelles ont été rapportés spontanément suite à la prise de sildénafil et dautres inhibiteurs de la PDE5. Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, une affection rare, ont été notifiés spontanément et dans le cadre dune étude observationnelle suite à la prise de sildénafil et dautres inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.8). En cas dapparition de toute anomalie visuelle soudaine, le traitement doit être immédiatement interrompu et une alternative thérapeutique doit être envisagée (voir rubrique 4.3).
Alpha-bloquants
Il convient dêtre prudent lorsque le sildénafil est administré à des patients recevant un alpha-bloquant car ladministration concomitante est susceptible de conduire à une hypotension symptomatique chez les personnes prédisposées (voir rubrique 4.5). Afin de minimiser les risques dhypotension orthostatique, les patients doivent être stabilisés sur le plan hémodynamique avec leur traitement par alpha-bloquant avant dinstaurer un traitement par le sildénafil. Le médecin devra informer le patient de la conduite à tenir en cas de survenue des symptômes dune hypotension orthostatique.
Troubles hémorragiques
Des études sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafil potentialise leffet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Il nexiste pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénal évolutif. Le sildénafil ne doit donc être administré chez ces patients quaprès une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.
Antivitamine K
Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, le risque de saignement peut être augmenté lorsque le sildénafil est instauré chez des patients utilisant déjà un médicament antivitamine K (AVK), notamment chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire secondaire à une maladie du tissu conjonctif.
Maladie veino-occlusive
Aucune donnée nest disponible pour le sildénafil chez les patients présentant une hypertension pulmonaire associée à une maladie pulmonaire veino-occlusive. Cependant, des cas ddèmes pulmonaires menaçant le pronostic vital ont été rapportés avec des vasodilatateurs (principalement la prostacycline) lorsque ces derniers sont utilisés chez ce type de patients. Par conséquent, si des signes ddème pulmonaire apparaissent lorsque le sildénafil est administré à des patients présentant une hypertension pulmonaire, léventualité dune maladie veino-occlusive associée doit être envisagée.
Association du sildénafil avec du bosentan
Lefficacité du sildénafil chez des patients déjà traités par bosentan na pas été démontrée de façon concluante (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Utilisation concomitante avec dautres inhibiteurs de la PDE5
La sécurité et lefficacité de lassociation du sildénafil avec dautres médicaments contenant un inhibiteur de la PDE5, y compris dautres médicaments contenant du sildénafil, nont pas été étudiées dans lhypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Le recours à de telles associations nest donc pas recommandé (voir rubrique 4.5).
Excipients :
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets dautres médicaments sur le sildénafil
Études in vitro
Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie principale) et 2C9 (voie secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent diminuer la clairance du sildénafil, tandis que les inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairance du sildénafil. Pour les recommandations concernant les adaptations de dose, voir rubriques 4.2 et 4.3.
Études in vivo
Ladministration concomitante de sildénafil par voie orale et dépoprosténol par voie intraveineuse a été étudiée (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Lefficacité et la sécurité du sildénafil administré en association à dautres traitements de lhypertension artérielle pulmonaire (par ex., ambrisentan, iloprost) nont pas été étudiées par des essais cliniques contrôlés. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas dassociation de traitements.
La sécurité et lefficacité du sildénafil en co-administration avec dautres inhibiteurs de la PDE5 nont pas été étudiées chez les patients atteints dhypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.4).
Lanalyse pharmacocinétique de population des données des essais cliniques réalisés dans lhypertension artérielle pulmonaire a montré une diminution de la clairance du sildénafil et/ou une augmentation de sa biodisponibilité orale en cas dadministration simultanée avec des substrats du CYP3A4 seuls ou associés à des bêta-bloquants. Ils étaient les seuls facteurs pour lesquels un effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du sildénafil a été mis en évidence chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Lexposition systémique au sildénafil chez les patients sous traitement par substrats du CYP3A4 seuls et par substrats du CYP3A4 associés aux bêta-bloquants était plus élevée de 43 % et 66 %, respectivement, par rapport aux patients ne recevant pas ces classes de médicaments. Lexposition au sildénafil a été 5 fois plus élevée à une dose de 80 mg trois fois par jour en comparaison avec lexposition à une dose de 20 mg trois fois par jour. Cette différence de concentration correspond à laugmentation de lexposition au sildénafil observée au cours des études dinteractions médicamenteuses spécifiques avec les inhibiteurs du CYP3A4 (à lexception des inhibiteurs du CYP3A4 les plus puissants, tels que kétoconazole, itraconazole, ritonavir).
Les inducteurs du CYP3A4 ont semblé avoir un impact important sur la pharmacocinétique du sildénafil chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire ; ce qui a été confirmé lors de létude dinteraction in vivo avec le bosentan, un inducteur du CYP3A4.
Ladministration concomitante de bosentan (un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et probablement du CYP2C19) à la dose de 125 mg deux fois par jour et de sildénafil à la dose de 80 mg trois fois par jour (à létat déquilibre) durant 6 jours à des volontaires sains a entraîné une diminution de laire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) du sildénafil de 63 %. Une analyse pharmacocinétique de population a été menée sur des données concernant lutilisation du sildénafil chez des patients adultes présentant une HTAP et ayant participé à des essais cliniques, notamment à une étude de 12 semaines visant à évaluer lefficacité et la sécurité dune dose de 20 mg de sildénafil administrée trois fois par jour par voie orale associée à une dose stable de bosentan (62,5 mg à 125 mg deux fois par jour). Cette analyse a indiqué que l'administration concomitante du bosentan entraînait une baisse de lexposition au sildénafil du même ordre que celle observée chez les volontaires sains (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Lefficacité du sildénafil doit être étroitement surveillée chez les patients recevant simultanément un inducteur puissant du CYP3A4, tel que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le millepertuis et la rifampicine.
L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et de l'antiprotéase ritonavir, un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), a entraîné une augmentation de 300 % (4 fois) de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 1000 % (11 fois) de l'ASC du sildénafil. Après 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore d'environ 200 ng/ml, alors qu'elles étaient d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil était administré seul. Ces observations sont en accord avec les effets marqués du ritonavir observés sur un grand nombre de substrats du cytochrome P450.
Au regard de ces résultats pharmacocinétiques, ladministration concomitante de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.3).
L'administration concomitante de sildénafil (100 mg en prise unique) et de l'antiprotéase saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre (1200 mg trois fois par jour), a entraîné une augmentation de 140 % de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 210 % de l'ASC du sildénafil. Le sildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir. Pour les recommandations concernant les adaptations de dose, voir rubrique 4.2.
Une augmentation de 182 % de lexposition systémique au sildénafil (ASC) lors de ladministration de sildénafil (100 mg en prise unique) avec lérythromycine (inhibiteur modéré du CYP3A4), à létat déquilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours) a été observée. Pour les recommandations concernant les adaptations de dose, voir rubrique 4.2. Chez des volontaires sains de sexe masculin, aucun effet de lazithromycine (500 mg par jour pendant 3 jours) n'a été observé sur lASC, sur la Cmax, sur le Tmax, sur la constante de vitesse délimination ou sur la demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite circulant. Il ny a pas lieu de préconiser une adaptation de la posologie. Chez le volontaire sain, ladministration conjointe de sildénafil (50 mg) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % des concentrations plasmatiques du sildénafil. Il ny a pas lieu de préconiser une adaptation de la posologie.
Des effets similaires à celui exercés par le ritonavir sont attendus avec les inhibiteurs les plus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole et litraconazole (voir rubrique 4.3). Avec les inhibiteurs du CYP3A4 comme la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone un effet intermédiaire entre celui du ritonavir et celui des inhibiteurs du CYP3A4 comme le saquinavir ou lérythromycine est attendu, une augmentation de lexposition dun facteur 7 étant supposée. Par conséquent, des ajustements de la posologie sont recommandés lors de lutilisation dinhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.2).
Lanalyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, a suggéré que ladministration concomitante de bêta-bloquants avec des substrats du CYP3A4 pourrait entraîner une augmentation supplémentaire de lexposition au sildénafil, comparativement à ladministration de substrats du CYP3A4 seuls.
Le jus de pamplemousse est un inhibiteur faible du métabolisme induit par le CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et peut entraîner une légère augmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil. Il ny a a priori pas lieu de préconiser une adaptation de la posologie mais par mesure de précaution la prise concomitante de jus de pamplemousse et du sildénafil nest pas recommandée.
Il n'a pas été mis en évidence d'effet des anti-acides (hydroxyde de magnésium/hydroxyde daluminium) en doses uniques sur la biodisponibilité du sildénafil.
Il n'a pas été mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du sildénafil lors de ladministration concomitante de contraceptifs oraux (30 μg déthinylestradiol et 150 μg de lévonorgestrel).
Le nicorandil est un hybride d'activateur des canaux potassiques et de dérivé nitré. En raison de la composante dérivé nitré, il peut entraîner une interaction importante avec le sildénafil (voir rubrique 4.3).
Effets du sildénafil sur dautres médicaments
Études in vitro
Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50 > 150 μM) du cytochrome P450.
Aucune donnée d'interaction entre le sildénafil et des inhibiteurs non spécifiques des phosphodiestérases tels que la théophylline ou le dipyridamole n'est disponible.
Études in vivo
Aucune interaction significative na été observée en cas dadministration concomitante de sildénafil (50 mg) et de tolbutamide (250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substances métabolisées par le CYP2C9.
Il n'a pas été mis en évidence d'effet significatif du sildénafil sur lexposition à latorvastatine (augmentation de 11 % de lASC), ce qui suggère que le sildénafil nentraîne pas deffet cliniquement significatif sur le CYP3A4.
Aucune interaction na été observée entre le sildénafil (dose unique de 100 mg) et lacénocoumarol.
Il n'a pas été mis en évidence de potentialisation par le sildénafil (50 mg) de lallongement du temps de saignement induit par lacide acétylsalicylique (150 mg).
Il n'a pas été mis en évidence de potentialisation par le sildénafil (50 mg) de l'effet hypotenseur induit par lalcool chez des volontaires sains ayant une concentration sanguine moyenne maximale dalcool de 80 mg/dl.
Au cours dune étude portant sur des volontaires sains, le sildénafil (80 mg trois fois par jour) a entraîné à l'état d'équilibre une augmentation de 50 % de lASC des concentrations plasmatiques du bosentan (administré à la dose de 125 mg deux fois par jour). Une analyse pharmacocinétique de population a été menée sur des données issues dune étude portant sur des patients adultes présentant une HTAP et recevant un traitement à dose stable par bosentan (62,5 mg à 125 mg deux fois par jour). Cette analyse a mis en évidence une augmentation de lASC du bosentan (20 % (IC à 95 % : 9,8 - 30,8), lorsquil est associé à une dose stable de sildénafil (20 mg trois fois par jour), plus faible que celle observée chez les volontaires sains lorsquil est associé à 80 mg de sildénafil trois fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg) a été administré avec l'amlodipine chez des sujets hypertendus, il a été observé une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique en position couchée de 8 mmHg. La diminution supplémentaire de la pression artérielle diastolique correspondante en position couchée était de 7 mmHg. Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle systémique étaient similaires à celles observées lors de ladministration du sildénafil seul à des volontaires sains.
Au cours de trois études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses, lalpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément à des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) stabilisés par un traitement par la doxazosine. Dans ces études, il a été observé des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle systolique et diastolique en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, respectivement, et des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle en position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administrés simultanément chez des patients stabilisés avec le traitement par la doxazosine, une hypotension orthostatique symptomatique a été observée dans de rares cas. Parmi ces cas étaient décrits des sensations vertigineuses et de sensations débriété, mais aucune syncope. Ladministration concomitante de sildénafil à des patients recevant un traitement par alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez les personnes prédisposées (voir rubrique 4.4).
Il n'a pas été observé d'effet du sildénafil (100 mg en une prise unique) sur la pharmacocinétique de lantiprotéase saquinavir, substrat inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre.
En accord avec la connaissance de son mode daction au niveau de la voie monoxyde dazote / guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique 5.1), il a été mis en évidence une potentialisation de leffet hypotenseur des dérivés nitrés par le sildénafil ; son administration concomitante avec des donneurs de monoxyde dazote ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Riociguat : les études précliniques ont montré une majoration de leffet hypotenseur systémique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec le riociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguat augmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il na pas été mis en évidence de bénéfice de lassociation dans la population étudiée. Lutilisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tels que le sildénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Il n'a pas été mis en évidence deffet cliniquement significatif du sildénafil sur les concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux (30 μg déthinylestradiol et 150 μg de lévonorgestrel).
Lajout dune dose unique de sildénafil au sacubitril/valsartan à létat déquilibre chez les patients hypertendus a été associé à une réduction de la pression artérielle significativement plus importante que ladministration du sacubitril/valsartan seul. Par conséquent, la prudence est de mise lorsque le sildénafil est instauré chez des patients traités par sacubitril/valsartan.
Population pédiatrique
Les études dinteraction nont été réalisées que chez ladulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer et contraception chez les hommes et les femmes
En raison dun manque de données chez la femme enceinte, le sildénafil nest pas recommandé chez les femmes en âge de procréer sauf si des mesures contraceptives appropriées sont utilisées.
Grossesse
Il nexiste pas de données sur lutilisation du sildénafil chez la femme enceinte. Les études chez lanimal ne montrent pas deffet nocif direct ou indirect sur la gestation et le développement embryoftal. Les études chez lanimal ont montré une toxicité sur le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
En raison dun manque de données, le sildénafil ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte sauf en cas dextrême nécessité.
Allaitement
Il nexiste pas détudes spécifiques chez les femmes qui allaitent. Les données obtenues chez une femme qui allaitait ont révélé une excrétion du sildénafil et de son métabolite actif, le N-desméthylsildénafil, à de très faibles concentrations dans le lait maternel. Aucune donnée clinique nest disponible concernant les effets indésirables chez les nourrissons allaités. Néanmoins, les quantités ingérées ne seraient a priori pas susceptibles de provoquer des effets indésirables chez le nouveau-né allaité. Les prescripteurs doivent évaluer le bénéfice clinique du sildénafil pour la mère et le risque potentiel d'effet indésirable chez lenfant allaité.
Fertilité
Les études précliniques conventionnelles de fertilité nont pas révélé de risque particulier pour lHomme (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ayant été rapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doivent tester au préalable leur réaction individuelle au sildénafil avant de conduire un véhicule ou dutiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Au cours de létude pivot contrôlée contre placebo utilisant le sildénafil dans le traitement de lhypertension artérielle pulmonaire, un total de 207 patients a été randomisé pour être traité avec 20 mg, 40 mg ou 80 mg, trois fois par jour de sildénafil et 70 patients ont été randomisés dans le groupe placebo. La durée prévue du traitement était de 12 semaines. La fréquence globale dinterruptions du traitement chez les patients traités par le sildénafil aux doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg trois fois par jour a été respectivement de 2,9 %, 3,0 % et 8,5 %, comparativement à 2,9 % sous placebo. Sur les 277 patients randomisés dans létude pivot, 259 ont été inclus dans une étude de suivi à long terme. Des doses allant jusquà 80 mg trois fois par jour (soit 4 fois la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour) ont été administrées et après 3 ans, 87 % des 183 patients restés sous traitement recevaient le sildénafil 80 mg trois fois par jour.
Au cours dune étude contrôlée contre placebo utilisant le sildénafil en association avec lépoprosténol par voie intraveineuse dans le traitement de lhypertension artérielle pulmonaire, un total de 134 patients a été traité par sildénafil (selon un schéma posologique consistant en ladministration de doses croissantes partant de 20 mg, puis 40 mg, puis 80 mg, trois fois par jour, en fonction de la tolérance) et époprosténol, et 131 patients ont été traités par placebo et époprosténol. La durée prévue du traitement était de 16 semaines. La fréquence globale dinterruptions du traitement chez les patients traités par sildénafil/époprosténol en raison deffets indésirables était de 5,2 % contre 10,7 % chez les patients traités par placebo/époprosténol. Les effets indésirables récemment rapportés qui sont survenus plus fréquemment dans le groupe traité par sildénafil/époprosténol, ont été : hyperhémie oculaire, vision trouble, congestion nasale, sueurs nocturnes, douleurs dorsales et sécheresse buccale. La fréquence des effets indésirables déjà connus, tels que céphalées, rougeur de la face, douleur des extrémités et dème était supérieure chez les patients traités par sildénafil/époprosténol par rapport aux patients traités par placebo/époprosténol.
Parmi les sujets qui ont terminé létude initiale, 242 ont été inclus dans létude dextension à long terme. Des doses jusquà 80 mg trois fois par jour ont été administrées et après 3 ans, 68 % des 133 patients restés sous traitement recevaient le sildénafil 80 mg trois fois par jour.
Au cours de deux études contrôlées versus placebo, les effets indésirables étaient généralement dintensité légère à modérée. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (fréquence supérieure ou égale à 10 %) sous sildénafil par rapport au placebo ont été des céphalées, des rougeurs de la face, une dyspepsie, des diarrhées et des douleurs des extrémités.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Le tableau ci-après présente les effets indésirables rapportés dans létude pivot ou dans lensemble des études contrôlées contre placebo réalisées dans lhypertension artérielle pulmonaire à des doses de 20, 40 ou 80 mg trois fois par jour, et survenus chez plus de 1 % des patients traités par sildénafil et plus fréquemment observés que dans le groupe placebo (différence de plus de 1 %). Les effets indésirables sont répertoriés par classe et par fréquence (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les notifications rapportées depuis la mise sur le marché sont indiquées en italique.
Base de données MedDRA des classes de systèmes dorganes (V.14.0) |
Effets indésirables |
Infections et infestations |
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Fréquent |
cellulite, syndrome grippal, bronchite, sinusite, rhinite, gastroentérite |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Fréquent |
anémie |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Fréquent |
rétention hydrique |
Affections psychiatriques |
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Fréquent |
insomnie, anxiété |
Affections du système nerveux |
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Très fréquent |
céphalées |
Fréquent |
migraine, tremblements, paresthésie, sensations de brûlure, hypoesthésie |
Affections oculaires |
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Fréquent |
hémorragie rétinienne, déficience visuelle, vision trouble, photophobie, chromatopsie, cyanopsie, irritation oculaire, hyperhémie oculaire |
Peu fréquent |
baisse de lacuité visuelle, diplopie, sensation de gêne oculaire |
Fréquence indéterminée |
neuropathie optique ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN)*, occlusion vasculaire rétinienne*, altération du champ visuel* |
Affections de loreille et du labyrinthe |
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Fréquent |
vertiges |
Fréquence indéterminée |
perte de laudition brutale |
Affections vasculaires |
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Très fréquent |
rougeurs de la face |
Fréquence indéterminée |
hypotension |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Fréquent |
épistaxis, toux, congestion nasale |
Affections gastro-intestinales |
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Très fréquent |
diarrhée, dyspepsie |
Fréquent |
gastrite, reflux gastro-sophagien, hémorroïdes, ballonnement abdominal, sécheresse buccale |
Affections de la peau et du tissue sous-cutané |
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Fréquent |
alopécie, érythème, sueurs nocturnes |
Fréquence indéterminée |
Rash (éruption) |
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Très fréquent |
douleur des extrémités |
Fréquent |
myalgie, douleurs dorsales |
Affections du rein et des voies urinaires |
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Peu fréquent |
hématurie |
Affections des organes de reproduction et du sein |
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Peu fréquent |
hémorragie pénienne, hématospermie, gynécomastie |
Fréquence indéterminée |
priapisme, érection prolongée |
Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
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Fréquent |
fièvre |
* Ces effets/événements indésirables ont été rapportés chez les patients prenant du sildénafil pour le traitement de la dysfonction érectile chez lhomme.
Population pédiatrique
Dans une étude contrôlée versus placebo chez des patients âgés de 1 à 17 ans ayant une hypertension artérielle pulmonaire, un total de 174 patients a été traité trois fois par jour avec soit des doses faibles de sildénafil (10 mg chez les patients > 20 kg ; aucun patient ≤ 20 kg na reçu la faible dose ), soit des doses moyennes (10 mg chez les patients ≥ 8-20 kg ; 20 mg chez les patients ≥ 20-45 kg ; 40 mg chez les patients > 45 kg) soit des doses élevées (20 mg chez les patients ≥ 8-20 kg ; 40 mg chez les patients ≥ 20-45 kg ; 80 mg chez les patients > 45 kg) et 60 patients ont reçu un placebo.
Le profil de tolérance observé dans cette étude pédiatrique correspond globalement à celui de ladulte (voir tableau ci-dessus). Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés chez les patients prenant le sildénafil (fréquence de survenue ≥ 1 %, toutes doses confondues) et dont la fréquence était > 1 % par rapport au placebo ont été : fièvre (11,5 %), infections des voies respiratoires supérieures (11,5 %), vomissements (10,9 %), augmentation de lérection (incluant des érections péniennes spontanées chez les patients masculins) (9,0 %), nausées (4,6 %), bronchite (4,6 %), pharyngite (4,0 %), rhinorrhée (3,4 %), pneumonie (2,9 %), rhinite (2,9 %).
Sur les 234 patients pédiatriques traités dans le cadre de l'étude à court terme contrôlée contre placebo, 220 enfants ont été inclus dans la phase d'extension à plus long terme. Les enfants qui avaient reçu le sildénafil ont continué le traitement avec le même schéma posologique, alors que les enfants du groupe placebo ont été randomisés dans les groupes sildénafil.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études à court et à long terme étaient, d'une façon générale, similaires à ceux observés lors de l'étude à court terme. Les effets indésirables rapportés chez > 10 % des 229 enfants traités par le sildénafil (toutes doses confondues et incluant 9 patients n'ayant pas continué létude à long terme) étaient : infections des voies respiratoires supérieures (31 %), maux de tête (26 %), vomissements (22 %), bronchite (20 %), pharyngite (18 %), fièvre (17 %), diarrhée (15 %), grippe (12 %) et épistaxis (12 %). La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.
Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 94 (41 %) des 229 enfants recevant le sildénafil. Parmi les 94 enfants rapportant un effet indésirable grave, 14/55 (25,5 %) enfants faisaient partie du groupe à dose faible, 35/74 (47,3 %) du groupe à dose moyenne, et 45/100 (45 %) du groupe à dose élevée. Les effet indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec une fréquence ≥ 1 % chez les patients sous sildénafil (toutes doses confondues) étaient : pneumonie (7,4 %), insuffisance cardiaque (5,2 %), hypertension pulmonaire (5,2 %), infection des voies respiratoires supérieures (3,1 %), insuffisance ventriculaire droite (2,6 %), gastroentérite (2,6 %), syncope (2,2 %), bronchite (2,2 %) bronchopneumonie (2,2 %), hypertension artérielle pulmonaire (2,2 %), douleur thoracique (1,7 %), caries dentaires (1,7 %), choc cardiogénique (1,3 %), gastroentérite virale (1,3 %), infection urinaire (1,3 %).
Les effets indésirables graves suivants ont été considérés comme liés au traitement : entérocolite, convulsion, hypersensibilité, stridor, hypoxie, surdité d'origine neurosensorielle et arythmie ventriculaire.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr
Symptômes
Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allant jusquà 800 mg, les effets indésirables étaient les mêmes quaux doses plus faibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient accrues. A la dose de 200 mg, l'incidence des effets indésirables (céphalées, rougeur de la face, sensations vertigineuses, dyspepsie, congestion nasale et troubles de la vision) était augmentée.
Prise en charge
En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être mises en uvre selon les besoins. Le sildénafil étant fortement lié aux protéines plasmatiques et non éliminé par les urines, il est peu probable que la clairance du sildénafil soit augmentée par la dialyse rénale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme daction
Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) spécifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc), lenzyme qui est responsable de la dégradation de la GMPc. Outre la présence de cette enzyme dans les corps caverneux du pénis, la PDE-5 est également présente dans le système vasculaire pulmonaire. Par conséquent, le sildénafil accroît la GMPc présente au sein des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires, ce qui se traduit par une relaxation du muscle lisse. Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, cet effet peut conduire à une vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans une moindre mesure, à une vasodilatation de la circulation générale.
Effets pharmacodynamiques
Des études in vitro ont montré que le sildénafil était sélectif pour la PDE5. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité 10 fois plus importante par rapport à la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction de la rétine.
La sélectivité est de 80 fois par rapport à la PDE1 et de plus de 700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil est plus de 4.000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE3, lisoforme de la phosphodiestérase spécifique de lAMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.
Le sildénafil entraîne des diminutions faibles et transitoires de la pression artérielle, dans la plupart des cas, sans retentissement clinique. Après une administration chronique de doses de 80 mg trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle systémique, le changement moyen par rapport à létat initial de la pression artérielle systolique et diastolique a été une diminution de 9,4 mmHg et de 9,1 mmHg respectivement.
Après une administration chronique de doses de 80 mg trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, des effets moindres en terme de diminution de la pression artérielle systémique ont été observés (une diminution de 2 mmHg à la fois de la pression systolique et diastolique). A la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour, aucune diminution des pressions artérielles systolique et diastolique na été constatée.
Il na pas été mis en évidence deffet cliniquement significatif à la lecture des ECG chez des volontaires sains ayant reçu des doses orales uniques de sildénafil allant jusquà 100 mg. Il na pas été mis en évidence deffet cliniquement significatif à la lecture des ECG après une administration chronique de doses de 80 mg trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire.
Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques dune dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose > 70 % dau moins une coronaire), la pression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminué respectivement de 7 % et 6 % par rapport à létat initial. La pression systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9 %. Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans des artères coronaires sténosées n'ont été mis en évidence.
Des différences légères et passagères dans la différenciation des couleurs (bleu et vert) ont été détectées chez certains sujets en utilisant le test Farnsworth-Munsell 100 évaluant la distinction des nuances une heure après ladministration dune dose de 100 mg ; deux heures après ladministration, plus aucun effet nétait remarqué. Le mécanisme avancé de cette modification dans la distinction des couleurs est lié à linhibition de la PDE6, laquelle est impliquée dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil est sans effet sur lacuité visuelle ou la sensibilité aux contrastes. Dans une étude contrôlée versus placebo chez un petit nombre de patients présentant une forme documentée de dégénérescence maculaire précoce (n = 9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) na montré aucune modification significative lors des tests visuels (acuité visuelle, grille dAmsler, distinction des couleurs par simulation des feux de circulation, périmètre de Humphrey et photostress).
Efficacité et sécurité clinique
Données defficacité chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo a été conduite chez 278 patients présentant une hypertension pulmonaire idiopathique, une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif et une HTAP consécutive à une réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales. Les patients étaient randomisés dans un des quatre groupes de traitement : placebo, sildénafil 20 mg, sildénafil 40 mg ou sildénafil 80 mg, trois fois par jour. Sur les 278 patients randomisés, 277 patients ont reçu au moins 1 dose du médicament de létude. La population de létude était constituée de 68 (25 %) hommes et de 209 (75 %) femmes, dun âge moyen de 49 ans (extrêmes : 18 à 81 ans) et capables initialement de parcourir en 6 minutes une distance de marche comprise entre 100 et 450 mètres (moyenne : 344 mètres). Lors du diagnostic, 175 patients (63 %) inclus présentaient une hypertension pulmonaire idiopathique, 84 (30 %) présentaient une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif et 18 (7 %) présentaient une HTAP suivant une chirurgie réparatrice de lésions cardiaques congénitales. La plupart des patients étaient en classe fonctionnelle II de lOMS (107/277, 39 %) ou III (160/277, 58 %) ; avec, à létat initial, une distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes de 378 mètres et 326 mètres respectivement ; moins de patients étaient en classe I (1/277, 0,4 %) ou IV (9/277, 3 %) à létat initial. Les patients présentant une fraction déjection ventriculaire gauche < 45 % ou une fraction de raccourcissement ventriculaire gauche < 0,2 nont pas été étudiés.
Le sildénafil (ou le placebo) a été ajouté au traitement de fond des patients, lequel était susceptible dinclure une association danticoagulants, de digoxine, dinhibiteurs calciques, de diurétiques ou doxygène.
Lutilisation de prostacycline, danalogues de la prostacycline et dantagonistes des récepteurs de lendothéline nétait pas autorisée en traitement dassociation, et pas plus que ne létait un apport supplémentaire en arginine. Les patients précédemment non-répondeurs à un traitement par bosentan étaient exclus de létude.
Le critère dévaluation principal defficacité était lévolution, entre létat initial à linclusion et la 12ème semaine, de la distance de marche parcourue en 6 minutes. Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue en 6 minutes a été observée dans les 3 groupes recevant une dose de sildénafil comparativement aux groupes recevant un placebo. Les augmentations de la distance parcourue en 6 minutes ajustée par rapport à leffet dans le groupe placebo, ont été de 45 mètres (p < 0,0001), 46 mètres (p < 0,0001) et 50 mètres (p < 0,0001) pour les groupes recevant respectivement 20 mg, 40 mg et 80 mg de sildénafil 3 fois par jour.
Aucune différence significative na été observée en termes deffet entre les doses de sildénafil. Chez les patients dont la distance de marche à 6 minutes était initialement < 325 m, une amélioration a été observée avec des doses élevées (effet corrigé par rapport à leffet dans le groupe placebo : 58 mètres, 65 mètres et 87 mètres avec respectivement 20 mg, 40 mg et 80 mg 3 fois par jour).
Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue en 6 minutes a été observée dans le groupe à la dose de 20 mg lors de lanalyse en fonction de la classe fonctionnelle OMS. Pour la classe fonctionnelle II et la classe fonctionnelle III, les augmentations de la distance de marche ajustée par rapport à leffet dans le groupe placebo étaient respectivement de 49 mètres (p = 0,0007) et de 45 mètres (p = 0,0031).
Lamélioration de la distance parcourue en 6 minutes était apparente après 4 semaines de traitement et cet effet était toujours présent aux semaines 8 et 12. Les résultats étaient dans lensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en fonction de létiologie (HTAP idiopathique et associée à une maladie du tissu conjonctif), la classe fonctionnelle de lOMS, le sexe, la race, la localisation, la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) et lindex de résistance vasculaire pulmonaire.
Les patients sous sildénafil toutes doses confondues ont obtenu une diminution statistiquement significative de leur PAPm et de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) par rapport aux patients sous placebo. Les effets sur la PAPm, exprimés en valeur moyenne ajustée par rapport à la valeur de leffet dans le groupe placebo, ont été de -2,7 mmHg (p = 0,04), de -3,0 mmHg (p = 0,01) et de -5,1 mmHg (p < 0,0001) avec respectivement 20 mg, 40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour.
Les effets du traitement, corrigés par rapport au placebo, sur la RVP étaient respectivement de -178 dyne.sec/cm5 (p = 0,0051), de -195 dyne.sec/cm5 (p = 0,0017) et de -320 dyne.sec/cm5 (p < 0,0001), avec respectivement 20 mg ,40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour. La diminution de la RVP à la 12ème semaine avec 20 mg ,40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour (11,2 %, 12,9 %, 23,3 % par rapport à la valeur de base) a été proportionnellement plus importante que celle de la résistance vasculaire systémique (RVS) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Leffet du sildénafil sur la mortalité nest pas connu.
Avec chacune des doses de sildénafil, un pourcentage plus important de patients (soit 28 %, 36 % et 42 % des patients ayant reçu respectivement 20 mg ,40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour) ont présenté une amélioration dau moins une classe fonctionnelle OMS à la 12ème semaine comparativement au placebo (7 %). Les odds ratio respectifs étaient de 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) et 5,75 (p < 0,0001).
Données de survie à long terme dans une population naïve
Les patients inclus dans létude pivot étaient éligibles pour participer à létude dextension long terme en ouvert. A 3 ans, 87 % des patients recevaient la dose de 80 mg 3 fois par jour. Au total 207 patients ont été traités par sildénafil dans létude pivot, et la mortalité a été mesurée sur une période de suivi dau moins 3 ans. Dans cette population, les estimations par la méthode de Kaplan-Meier des taux de survie à 1, 2 et 3 ans ont été respectivement de 96 %, 91 % et 82 %. La survie à 1, 2 et 3 ans des patients qui à linclusion étaient en classe fonctionnelle OMS II a été respectivement de 99 %, 91 % et 84 %, et pour les patients de la classe fonctionnelle OMS III à linclusion, la survie estimée était respectivement 94 %, 90 % et 81 %.
Données defficacité chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire (lors de lassociation à lépoprosténol)
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo a été conduite chez 267 patients présentant une HTAP, et stabilisés par ladministration intraveineuse dépoprosténol.
Les patients présentant une HTAP incluaient ceux présentant une hypertension artérielle pulmonaire primitive (212/267, 79 %) et une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif (55/267, 21 %). La plupart des patients étaient en classe fonctionnelle II de lOMS (68/267, 26 %) ou III (175/267, 66 %) ; moins de patients étaient en classe I (3/267, 1 %) ou IV (16/267, 6 %) à létat initial ; la classe fonctionnelle de lOMS de quelques patients (5/267, 2 %) était inconnue. Les patients étaient randomisés dans les groupes placebo ou sildénafil (selon un schéma posologique consistant en ladministration de doses croissantes partant de 20 mg, puis 40 mg, puis 80 mg, trois fois par jour en fonction de la tolérance) en cas dadministration combinée dépoprosténol par voie intraveineuse.
Le critère principal defficacité a été lévolution, entre létat initial et la semaine 16, du test de marche évaluant la distance parcourue en 6 minutes. Une amélioration statistiquement significative de la distance parcourue en 6 minutes a été observée pour le sildénafil par rapport au placebo. Une augmentation moyenne de la distance de marche parcourue de 26 mètres, corrigée par rapport au placebo, a été observée en faveur de sildénafil (IC à 95 % : 10,8, 41,2) (p = 0,0009).
Pour les patients présentant une distance de marche initiale ≥ 325 m, leffet du traitement a été de 38,4 m en faveur du sildénafil. Pour les patients présentant une distance de marche initiale < 325 m, leffet du traitement a été de 2,3 m en faveur du placebo. Pour les patients présentant une HTAP primitive, leffet du traitement a été de 31,1 m comparé à 7,7 m pour les patients présentant une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif. La différence de résultat entre ces sous-groupes de randomisation peut être due au hasard, compte tenu de la petite taille des échantillons de patients traités.
Les patients sous sildénafil ont obtenu une diminution statistiquement significative de leur PAPm par rapport aux patients sous placebo. Un effet moyen du traitement corrigé par rapport au placebo de -3,9 mmHg était observé en faveur de sildénafil (IC à 95 % : -5,7, -2,1) (p = 0,00003). Le délai dapparition dune aggravation clinique était un critère secondaire défini comme le délai entre la randomisation et la première apparition d'un événement caractérisant une aggravation clinique (décès, transplantation pulmonaire, instauration dun traitement par bosentan, ou détérioration clinique nécessitant une modification du traitement par époprosténol). Le traitement par sildénafil a significativement retardé le délai dapparition dune aggravation clinique de l'HTAP par rapport au placebo (p = 0,0074). 23 patients ont présenté une aggravation clinique dans le groupe placebo (17,6 %) contre 8 patients dans le groupe sildénafil (6,0 %).
Données de survie à long terme dans létude utilisant lépoprosténol en traitement de fond
Les patients inclus dans létude associant le sildénafil avec lépoprosténol étaient éligibles pour participer à une étude dextension à long terme en ouvert. A 3 ans, 68 % des patients recevaient la dose de 80 mg 3 fois par jour. Au total, 134 patients ont été traités par sildénafil dans létude initiale, et la survie à long terme a été évaluée sur une période minimale de 3 ans. Dans cette population, les estimations par la méthode de Kaplan-Meier des taux de survie à 1, 2 et 3 ans ont été respectivement de 92 %, 81 % et 74 %.
Efficacité et sécurité chez des patients adultes présentant une HTAP (en association avec du bosentan)
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été menée chez 103 sujets cliniquement stables, traités par bosentan depuis au moins trois mois pour une HTAP (classe fonctionnelle II et III de lOMS). Ces patients présentaient une HTAP primitive ou une HTAP associée à une connectivité et ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit du sildénafil (20 mg trois fois par jour) en association avec du bosentan (62,5 à 125 mg deux fois par jour). Le critère principal defficacité était lévolution de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes entre le début de létude et la semaine 12. Les résultats nindiquent pas de différence significative en termes dévolution moyenne de la distance parcourue par rapport au début de létude entre le groupe traité par sildénafil à la dose de 20 mg trois fois par jour et le groupe traité par placebo (13,62 m (IC à 95 % : -3,89 à 31,12) et 14,08 m (IC à 95 % : -1,78 à 29,95), respectivement).
Des différences ont été observées sur le test de marche de 6 minutes entre les patients du groupe HTAP primitive et ceux du groupe HTAP associée à une connectivité. Chez les sujets du groupe HTAP primitive (67 sujets), lévolution moyenne par rapport à la valeur initiale était de 26,39 m (IC à 95 % : 10,70 à 42,08) et 11,84 m (IC à 95 % : -8,83 à 32,52) respectivement pour le sildénafil et le placebo. Toutefois, chez les sujets du groupe HTAP associée à une connectivité (36 sujets), lévolution moyenne par rapport au début de létude était de -18,32 m (IC à 95 % : -65,66 à 29,02) et 17,50 m (IC à 95 % : -9,41 à 44,41) respectivement pour le sildénafil et le placebo.
Globalement, les effets indésirables étaient semblables dans les deux groupes de traitement (sildénafil plus bosentan contre bosentan seul) et correspondaient au profil de sécurité connu du sildénafil utilisé en monothérapie (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Population pédiatrique
Hypertension artérielle pulmonaire
Un total de 234 patients âgés de 1 à 17 ans a été traité dans une étude randomisée en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, à doses croissantes. Les patients (38 % masculins et 62 % féminins) avaient un poids corporel ≥ 8 kg et une hypertension pulmonaire primitive (HPP) [33 %], ou une HTAP secondaire à une cardiopathie congénitale [shunt gauche-droit 37 %, chirurgie réparatrice 30 %].
Au cours de cet essai, 63 patients sur 234 (27 %) étaient âgés de moins de 7 ans (sildénafil administré à la dose faible n = 2 ; dose moyenne n = 17 ; dose élevée n = 28 ; placebo n = 16) et 171 des 234 patients (73 %) étaient âgés de 7 ans ou plus (sildénafil administré à dose faible n = 40 ; dose moyenne n = 38 ; dose élevée n = 49 ; placebo n = 44). A linclusion, la plupart des patients étaient en classe fonctionnelle OMS I (75/234 = 32 %) ou II (120/234 = 51 %), peu de patients étaient en Classe fonctionnelle OMS III (35/234 = 15 %) ou IV (1/234 = 0,4 %) ; pour quelques patients (3/234 = 1,3 %), la classe fonctionnelle OMS était inconnue.
Les patients navaient jamais reçu de traitement spécifique pour lHTAP au préalable et lutilisation de prostacycline, des analogues de la prostacycline ou des antagonistes des récepteurs aux endothélines nétait pas autorisée dans létude, ainsi que la supplémentation en arginine, nitrates, alpha-bloquants ou inhibiteurs puissants du CYP450 3A4.
Lobjectif principal de cette étude était dévaluer lefficacité de 16 semaines de traitement avec le sildénafil par voie orale dans une population de sujets pédiatriques pour améliorer la capacité à lexercice mesurée par lépreuve deffort cardio-respiratoire chez les sujets capables de réaliser le test, n = 115). Les critères secondaires incluaient le suivi des paramètres hémodynamiques, lévolution des symptômes cliniques et de la classe fonctionnelle selon la classification OMS, les modifications du traitement conventionnel et la mesure de la qualité de vie.
Les patients inclus étaient répartis dans lun des trois groupes de traitement par sildénafil, dose faible (10 mg), moyenne (10-40 mg) ou élevée (20-80 mg) de sildénafil administré trois fois par jour, ou dans le groupe placebo. Les doses administrées dans chaque groupe étaient ajustées en fonction du poids corporel (voir rubrique 4.8). La proportion de sujets recevant un traitement conventionnel à linclusion (anticoagulants, digoxine, inhibiteurs calciques, diurétiques et/ou oxygène) était similaire chez les sujets recevant du sildénafil toutes doses confondues (47,7 %) et dans le groupe des sujet recevant le placebo (41,7 %).
Le critère dévaluation principal était le pourcentage de variation de la VO2 max entre la valeur initiale et la valeur mesurée à la 16ème semaine, par rapport au placebo toutes doses confondues (tableau 2). Un total de 106 sujets sur 234 (45 %) était évaluable par le test deffort cardio-respiratoire comprenant des enfants âgés de 7 ans ou plus et capables deffectuer lépreuve du test. Les enfants âgés de moins de 7 ans (sildénafil toutes doses confondues n = 47 ; placebo n = 16) étaient évaluables uniquement pour les critères secondaires. La moyenne initiale de la VO2 max était similaire entre les groupes de traitement par sildénafil (17,37 à 18,03 ml/kg/min), et légèrement plus élevée dans le groupe placebo (20,02 ml/kg/min). Le résultat de lanalyse principale comparant sildénafil toutes doses confondues versus placebo ne montrait pas de différence statistiquement significative (p = 0.056) (voir tableau 2). La différence estimée entre la dose moyenne de sildénafil et le placebo était de 11,33 % (IC à 95 % : 1,72 à 20,94) (voir tableau 2).
Tableau 2 : Variation (%) de la valeur initiale de la VO2 max contre placebo en fonction de la dose de traitement actif
Groupe de traitement |
Différence estimée |
Intervalle de confiance à 95 % |
Faible dose (n = 24) |
3,81 |
-6,11, 13,73 |
Dose moyenne (n = 26) |
11,33 |
1,72, 20,94 |
Dose élevée (n = 27) |
7,98 |
-1,64, 17,60 |
Groupe toutes doses confondues (n = 77) |
7,71 (p = 0,056) |
-0,19, 15,60 |
n = 29 pour le groupe placebo
Estimation basée sur ANCOVA avec ajustement pour la valeur initiale de la VO2 max, létiologie et le groupe de poids.
Une corrélation de lintensité de leffet observé en fonction de la dose administrée était observée pour la résistance vasculaire pulmonaire et la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm). Une réduction de la résistance vasculaire pulmonaire, de 18 % (IC à 95 % : 2 % à 32 %) et de 27 % (IC à 95 % : 14 % à 39 %), par rapport au placebo étaient observée respectivement dans le groupe sildénafil à dose moyenne et dans celui à dose élevée ; alors quil nétait pas retrouvé de différence significative par rapport au placebo (différence de 2 %) dans le groupe de patients recevant la faible dose. Les variations moyennes de la PAPm par rapport à linclusion et comparativement au placebo, ont été de -3,5 mmHg (IC à 95 % : -8,9, 1,9) dans le groupe recevant sildénafil à dose moyenne et -7,3 mmHg (IC à 95 % : -12,4, -2,1) dans le groupe recevant sildénafil à dose élevée. Dans le groupe traité par faible dose, la différence observée par rapport au placebo était faible (différence de 1,6 mmHg). Une amélioration de lindex cardiaque a été observée pour les trois groupes de sildénafil par rapport au placebo, de respectivement 10 %, 4 % et 15 % dans les groupes recevant une dose faible, moyenne ou élevée.
Des améliorations significatives de la classe fonctionnelle par rapport au placebo ont été observées seulement chez les sujets à dose élevée de sildénafil. Les odds ratio par rapport au placebo des groupes de dose faible, moyenne ou élevée de sildénafil étaient respectivement de 0,6 (IC à 95 % : 0,18, 2,01), 2,25 (IC à 95 % : 0,75, 6,69) et 4,52 (IC à 95 % : 1,56, 13,10).
Données issues de la phase dextension de traitement à long-terme de létude
Sur les 234 patients pédiatriques traités dans le cadre de l'étude à court terme contrôlée contre placebo, 220 ont été inclus dans la phase d'extension à plus long-terme. Les enfants du groupe placebo ont été randomisés dans les groupes sildénafil. Les enfants de poids corporel ≤ 20 kg ont été inclus dans les groupes à dose moyenne ou élevée (1 :1), tandis que ceux dont le poids était > 20 kg ont été inclus dans les groupes à dose faible, moyenne ou élevée (1 :1 :1). Sur les 229 enfants ayant reçu le sildénafil, 55 ont été inclus dans le groupe à dose faible, 74 dans le groupe à dose moyenne et 100 dans le groupe à dose élevée. Dans les études à court et à long terme, la durée totale du traitement depuis le début de l'étude en double aveugle allait de 3 à 3 129 jours. Dans les groupes d'enfants traités par sildénafil, la durée médiane de traitement était de 1 696 jours (à lexclusion des 5 enfants ayant reçu un placebo au cours de la phase en double aveugle et qui n'ont pas participé à la phase d'extension à long-terme).
La survie à 3 ans estimée par la méthode de Kaplan-Meier, était respectivement de 94 %, 93 % et 85 % dans les groupes de patients recevant le sildénafil à doses faible, moyenne et élevée chez les patients de poids corporel > 20 kg,. Chez les patients de poids corporel ≤ 20 kg à linclusion, elle était respectivement de 94 % et 93 % dans les groupes recevant le sildénafil à doses moyenne et élevée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Pendant l'étude, 42 décès sont survenus au total pendant la phase de traitement ou lors de la phase de suivi. Trente-sept d'entre eux sont survenus avant la décision prise par le Comité de contrôle des données, de réduire progressivement la dose administrée aux enfants suite à l'observation d'un déséquilibre du taux de mortalité corrélé à la dose reçue. Sur ces 37 décès, le nombre (%) de décès était respectivement de 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) et 22/100 (22 %) dans les groupes de sildénafil à dose faible, moyenne et élevée. Cinq décès supplémentaires ont été rapportés par la suite. Les causes des décès étaient liées à une HTAP. Les doses utilisées en traitement de l'HTAP en pédiatrie ne doivent pas dépasser celles recommandées (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Lanalyse de la VO2 max a été réalisée à partir des données obtenues lors de la phase contrôlée versus placebo 1 an après le début de létude. Chez les patients traités par le sildénafil, physiquement aptes à effectuer le test deffort cardio-respiratoire, 59/114 sujets (52 %) nont montré aucune détérioration de la VO2 max par rapport à la valeur au début du traitement. De même, après 1 an dévaluation 191 des 229 sujets (83 %) ayant reçu du sildénafil ont soit maintenu soit amélioré leur classe fonctionnelle OMS.
Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né
Une étude randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo, en deux groupes parallèles a été menée chez 59 nouveau-nés présentant une hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN) ou une insuffisance respiratoire hypoxique (IRH) et à risque dHPPN avec un indice doxygénation (IO) > 15 et < 60. Lobjectif principal était dévaluer lefficacité et la sécurité du sildénafil intraveineux lorsquil est associé au monoxyde dazote inhalé (NOi) comparativement au monoxyde dazote inhalé seul.
Les critères dévaluation principaux étaient le taux déchec thérapeutique, défini comme le besoin dun traitement supplémentaire pour traiter lHPPN, le besoin dune oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) ou le décès pendant létude, et la durée de traitement par le monoxyde dazote inhalé après ladministration du sildénafil par voie intraveineuse chez les patients non en échec thérapeutique. La différence entre les deux groupes de traitement des taux déchec thérapeutiques nétait pas statistiquement significative (27,6 % dans le groupe de traitement NOi + sildénafil intraveineux et 20,0 % dans le groupe de traitement NOi + placebo). Chez les patients non en échec thérapeutique, la durée moyenne du traitement par NOi après ladministration du sildénafil administré par voie intraveineuse était la même, soit environ 4,1 jours, dans les deux groupes de traitement.
Des effets indésirables survenus sous traitement et des effets indésirables graves ont été rapportés chez respectivement 22 (75,9 %) et 7 (24,1 %) sujets du groupe de traitement NOi + sildénafil intraveineux, et chez respectivement 19 (63,3 %) et 2 (6,7 %) sujets du groupe NOi + placebo. Les effets.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après administration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolue est de 41 % en moyenne (intervalle : 25 à 63 %).
Après une administration orale trois fois par jour de sildénafil, lASC et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose pour les doses se situant entre 20 et 40 mg. Après des doses orales de 80 mg trois fois par jour, une augmentation supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose des concentrations plasmatiques de sildénafil a été observée. Chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, la biodisponibilité orale du sildénafil après une dose de 80 mg trois fois par jour était en moyenne 43 % (IC à 90 % : 27 %-60 %) supérieure comparativement aux doses plus faibles.
Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitesse dabsorption est diminuée avec un allongement moyen du Tmax de 60 minutes et une diminution moyenne de la Cmax de 29 %. Cependant, létendue de labsorption na pas été significativement affectée (ASC diminuée de 11 %).
Distribution
Le volume de distribution moyen (Vss) à létat déquilibre du sildénafil est de 105 l, ce qui suggère une distribution tissulaire. Après des doses orales de 20 mg trois fois par jour, la concentration plasmatique totale maximale moyenne du sildénafil à létat déquilibre est denviron 113 ng/ml. Le sildénafil et son principal métabolite circulant N-déméthylé sont approximativement liés à 96 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations médicamenteuses totales.
Biotransformation
Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Le principal métabolite circulant est produit par N-déméthylation du sildénafil. Le profil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiestérases est similaire à celui du sildénafil ; in vitro, sa puissance dinhibition vis à vis de la PDE5 est environ la moitié de celle de la molécule mère. Ce métabolite N-déméthylé est ensuite lui-même métabolisé avec une demi-vie délimination terminale denviron 4 heures. Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations plasmatiques du métabolite N-déméthylé représentent approximativement 72 % de celles du sildénafil après une administration de doses de 20 mg trois fois par jour (traduisant une contribution de 36 % aux effets pharmacologiques du sildénafil). Leffet ultérieur sur lefficacité nest pas connu.
Élimination
Le coefficient dépuration total du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie délimination terminale qui en résulte de 3 à 5 heures. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose orale administrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de la dose orale administrée).
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers
Sujets âgés
Chez des volontaires sains âgés (65 ans ou plus), la clairance du sildénafil était diminuée entraînant des concentrations plasmatiques de sildénafil et de son métabolite N-déméthylé supérieures denviron 90 % à celles observées chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à 45 ans). En raison de différences liées à lâge en matière de liaison aux protéines plasmatiques, laugmentation correspondante des concentrations plasmatiques libres de sildénafil était denviron 40 %.
Insuffisance rénale
Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/min), le profil pharmacocinétique du sildénafil nétait pas modifié après une administration unique de 50 mg par voie orale. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance du sildénafil était diminuée, ce qui entraînait des augmentations moyennes de lASC et de la Cmax de 100 % et 88 % respectivement par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance rénale. De plus, lASC et la Cmax du métabolite N-déméthylé étaient significativement augmentées, respectivement de 200 % et 79 % chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère à modérée (Classes Child-Pugh A et B), la clairance du sildénafil était diminuée, entraînant une augmentation de lASC (85 %) et de la Cmax (47 %) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance hépatique. De plus, les valeurs de lASC et de la Cmax du métabolite N-déméthylé étaient significativement augmentées de 154 % et 87 % respectivement chez les sujets cirrhotiques par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Les caractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil nont pas été étudiées chez les insuffisants hépatiques sévères.
Pharmacocinétique de population
Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations moyennes à létat déquilibre étaient de 20 à 50 % plus élevées que celles des volontaires sains sur léchelle de doses étudiée de 20 à 80 mg trois fois par jour. Un doublement de la Cmin a été observé par rapport aux volontaires sains. Ces deux observations suggèrent une clairance inférieure et/ou une biodisponibilité orale supérieure du sildénafil chez les patients atteints dhypertension artérielle pulmonaire par rapport aux volontaires sains.
Population pédiatrique
Lanalyse du profil pharmacocinétique du sildénafil chez les patients inclus dans les études cliniques pédiatriques, a montré que le poids corporel est un facteur prédictif de lexposition systémique au médicament chez lenfant. La demi-vie plasmatique du sildénafil est comprise entre 4,2 et 4,4 heures pour des sujets de poids corporel allant de 10 à 70 kg, sans que soit retrouvée de différence pouvant apparaître comme cliniquement significative. La Cmax après une dose unique de 20 mg de sildénafil administrée per os a été estimée à 49, 104 et 165 ng/ml pour des patients dont le poids corporel est respectivement de 70, 20 et 10 kg. La Cmax après une dose unique de 10 mg de sildénafil administrée per os a été estimée à 24, 53 et 85 ng/ml pour des patients dont le poids corporel est respectivement de 70, 20 et 10 kg. Le Tmax a été estimé à approximativement 1 heure et était globalement indépendant du poids corporel.
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez des nouveau-nés de rats traités avant et après la naissance par 60mg/kg de sildénafil, une diminution de la taille de la portée, du poids du nouveau-né au jour 1 et de la survie à 4 jours a été constatée à des expositions de lordre de 50 fois lexposition attendue chez lhomme pour une dose de 20 mg trois fois par jour. Des effets dans les études non cliniques ont été observés à des expositions largement supérieures à lexposition maximale lors de ladministration chez lhomme pour leur accorder une valeur prédictive pour lutilisation en pratique clinique.
Il na pas été observé deffets indésirables qui pourraient avoir une signification clinique, chez lanimal à des niveaux dexposition cliniquement significatifs qui naient pas été également observés dans les études cliniques.
Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique (E468), silice colloïdale anhydre (E551), fumarate de stéaryle sodique (E485).
Pelliculage :
Opadry II Blanc (composé de : hypromellose 2910 (E464), dioxyde de titane (E171), polydextrose FCC (E1200), talc (E553b), maltodextrine, triglycérides à chaîne moyenne).
5 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans lemballage dorigine, à labri de lhumidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
90 ou 300 (3 x 100) comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVdC-Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas dexigences particulières pour lélimination.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO LABORATOIRES EUROGENERICS
CENTRAL PARK
9-15 RUE MAURICE MALLET
92130 ISSY-LES-MOULINEAUX
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 146 1 2 : 90 comprimé sous plaquettes (PVC/PVdC-Aluminium).
· 34009 550 478 4 1 : 300 (3 x 100) comprimés sous plaquettes (PVC/PVdC-Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en pneumologie, en cardiologie ou en médecine interne.
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