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SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 13/03/2023
SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Sildénafil (sous forme de citrate)............................................................................................. 50 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 145,8 mg de lactose monohydraté, 0,4 mg de glucose, 0,008 mg de laque aluminium Ponceau 4R, 0,2 mg de lécithine de soja.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé sont des comprimés pelliculés bleu-clair nacré, ronds, biconvexes, d'un diamètre d'environ 10 mm.
4.1. Indications thérapeutiques
Une stimulation sexuelle est requise pour que SILDENAFIL EG soit efficace.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adulte
La dose recommandée est de 50 mg à prendre selon les besoins, environ une heure avant toute activité sexuelle. En fonction de l'efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée à 100 mg, ou réduite à 25 mg. La dose maximale recommandée est de 100 mg. La fréquence maximale d'utilisation est d'une fois par jour. Si le médicament est pris avec de la nourriture, son début d'action peut être retardé par rapport à une prise à jeun (voir rubrique 5.2).
Population particulière
Sujets âgés
Un ajustement de la dose n'est pas requis chez les personnes âgées.
Insuffisance rénale
Les recommandations posologiques décrites au paragraphe «Utilisation chez l'adulte» peuvent s'appliquer aux patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/min).
La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l'utilisation d'une dose de 25 mg doit être envisagée. Selon l'efficacité et la tolérance, la dose peut être portée progressivement de 50 mg à 100 mg si nécessaire.
Insuffisance hépatiques
La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (par ex. une cirrhose), l'utilisation d'une dose de 25 mg doit être envisagée. En fonction de l'efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée progressivement de 50 mg à 100 mg si nécessaire.
Population pédiatrique
Le sildénafil n'est pas indiqué chez les personnes de moins de 18 ans.
Utilisation chez les patients prenant d'autres médicaments:
En dehors du ritonavir, médicament dont l'association avec sildénafil n'est pas conseillée (voir rubrique 4.4), l'utilisation d'une dose initiale de 25 mg de sildénafil doit être envisagée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4, (voir rubrique 4.5).
Afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique chez les patients recevant un traitement alpha-bloquant, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent être stabilisés avant d'instaurer un traitement par sildénafil. De plus, l'instauration d'un traitement par sildénafil à la dose de 25 mg doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Mode dadministration
Voie orale
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listé en section 6.1.
En raison de la présence de lécithine de soja, ce médicament est contre-indiqué en cas d'allergie à l'arachide ou au soja.
En accord avec la connaissance de son mode d'action au niveau de la voie monoxyde d'azote/guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique 5.1), il a été mis en évidence une potentialisation des effets hypotenseurs des dérivés nitrés par le sildénafil; son administration concomitante avec des donneurs de monoxyde d'azote (comme le nitrite d'amyle) ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est donc contre-indiquée.
Ladministration concomitante dinhibiteurs de PDE5, tel que le sildénafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tel que le riociguat, est contre-indiquée en raison du risque dhypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).
Les médicaments utilisés dans le traitement des troubles de l'érection, y compris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes chez qui l'activité sexuelle est déconseillée (par ex. des patients ayant des troubles cardiovasculaires sévères comme un angor instable ou une insuffisance cardiaque grave).
Le sildénafil est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de la vision d'un il due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).
La tolérance du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation chez ces patients est par conséquent contre-indiquée chez ces patients: insuffisance hépatique sévère, hypotension (pression artérielle < 90/50 mmHg), antécédent récent d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde et troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présentent des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Facteurs de risques cardiovasculaires
Avant d'instaurer un traitement des troubles de l'érection, les médecins doivent examiner la fonction cardiovasculaire de leurs patients, dans la mesure où toute activité sexuelle comporte un risque cardiaque. Le sildénafil a des propriétés vasodilatatrices entraînant des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Avant de prescrire le sildénafil, les médecins doivent évaluer soigneusement le risque potentiel chez les patients présentant certaines maladies sous-jacentes, d'être affectés par ces effets vasodilatateurs, en particulier lors de l'activité sexuelle. Les patients dont la sensibilité aux vasodilatateurs est accrue sont ceux qui présentent un obstacle à l'éjection au niveau du ventricule gauche (par ex. sténose de l'aorte, cardiomyopathie obstructive hypertrophique) ou encore le syndrome rare d'atrophie systémique multiple, lequel se manifeste par une insuffisance grave du contrôle autonome de la pression artérielle.
Le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés (voir rubrique 4.3).
Depuis sa mise sur le marché, des événements cardiovasculaires graves tels que, infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébrovasculaire, accident ischémique transitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés en relation temporelle avec l'utilisation de sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. De nombreux événements ont été rapportés comme s'étant produits au cours ou peu de temps après un rapport sexuel et quelques-uns comme s'étant produits après l'utilisation du sildénafil sans activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d'autres facteurs.
Priapisme
Les médicaments utilisés pour le traitement des troubles de l'érection, y compris le sildénafil, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).
Des cas dérection prolongée et de priapisme ont été rapportés depuis la commercialisation chez les patients recevant du sildénafil. Si une érection dure plus de 4 heures, le patient doit immédiatement demander une aide médicale. Si le priapisme nest pas traité immédiatement, il peut en résulter des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.
Utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou dautres traitements du dysfonctionnement érectile
La tolérance et l'efficacité de l'association du sildénafil avec d'autres inhibiteurs de la PDE5, dautres traitements pour une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) contenant du sildénafil (REVATIO) ou dautres traitements des troubles érectiles n'ont pas été étudiées. Il n'est donc pas recommandé de recourir à de telles associations
Effets sur la vision
Des cas d'atteinte visuelle ont été spontanément rapportés en rapport avec la prise de Sildénafil et d'autres inhibiteurs PDE5 (voir section 4.8). Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, un état rare, a été spontanément rapportés et dans une étude observationnelle en rapport avec la prise de Sildénafil et d'autres inhibiteurs PDE5 (voir section 4.8). Les patients doivent être avertis qu'en cas d'anomalie visuelle soudaine, ils doivent arrêter la prise de sildénafil et consulter immédiatement un médecin (voir rubrique 4.3).
Utilisation concomitante avec le ritonavir
L'administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n'est pas conseillée (voir rubrique 4.5).
Utilisation concomitante avec les alpha-bloquants
La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à des patients prenant un alpha bloquant, car il se peut que l'administration concomitante entraîne une hypotension symptomatique chez un faible nombre de sujets sensibles (voir rubrique 4.5). Ceci survient le plus souvent dans les 4 heures suivant la prise de sildénafil. Afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent être stables sur le plan hémodynamique avant d'instaurer un traitement par sildénafil. Une instauration du traitement à la dose de 25 mg doit être envisagée (voir rubrique 4.2). Par ailleurs, les médecins doivent avertir leurs patients de la conduite à tenir en cas de symptômes d'hypotension orthostatique.
Effets sanguins
Des études sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafil potentialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Il n'existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénal évolutif. Le sildénafil ne doit donc être administré chez ces patients qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.
Femmes
SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé n'est pas indiqué pour une utilisation chez la femme.
SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé du glucose. Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare) ne doivent pas prendre ce médicament.
SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé contient de la laque aluminium Ponceau 4R qui peut entraîner des réactions allergiques.
SILDENAFIL EG 50 mg, comprimé pelliculé contient de la lécithine de soja et peut provoquer des réactions d'hypersensibilité (urticaire, choc anaphylactique).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par unité de dose, c.-à-d. quil est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets d'autres médicaments sur le sildénafil
Etudes in vitro:
Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie principale) et 2C9 (voie secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent diminuer la clairance du sildénafil et les inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairance du sildénafil.
Etudes in vivo:
L'analyse pharmacocinétique de population des données des essais cliniques réalisés dans l'hypertension artérielle pulmonaire a montré une diminution de la clairance du sildénafil en cas d'administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l'érythromycine, la cimétidine). Bien que l'incidence des effets indésirables n'ait pas été augmentée chez ces patients, lors de l'administration concomitante de sildénafil et d'inhibiteurs du CYP3A4, une posologie initiale de 25 mg doit être envisagée.
L'administration concomitante de 100 mg du sildénafil en prise unique et de l'antiprotéase ritonavir, un inhibiteur très puissant du cytochrome P 450, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), a entraîné une augmentation de 300 % (4 fois) de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 1000 % (11 fois) de l'AUC du sildénafil. Après 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore d'environ 200 ng/ml, alors qu'elles étaient d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil était administré seul. Ceci est en accord avec les effets marqués du ritonavir sur un grand nombre de substrats du cytochrome P 450. Le sildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir. Au regard de ces résultats pharmacocinétiques, l'administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4), et en aucun cas la dose maximale de sildénafil ne doit dépasser 25 mg en 48 heures.
L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et de l'antiprotéase saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre (1200 mg trois fois par jour), a entraîné une augmentation de 140 % de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 210 % de l'AUC du sildénafil. Le sildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voir rubrique 4.2). On peut s'attendre à avoir des effets plus marqués avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'itraconazole.
Une augmentation de 182 % de l'exposition systémique au sildénafil (AUC) a été observée lors de l'administration de 100 mg de sildénafil en prise unique avec l'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours). Chez des volontaires sains de sexe masculin, aucun effet de l'azithromycine (500 mg par jour pendant 3 jours) n'a été observé sur l'AUC, sur la Cmax, sur le tmax, sur la constante de vitesse d'élimination ou sur la demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite circulant.
Chez le volontaire sain, l'administration conjointe de sildénafil (50 mg) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56 % des concentrations plasmatiques du sildénafil.
Le jus de pamplemousse est un inhibiteur faible du métabolisme induit par le CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et peut entraîner une légère augmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil.
Les anti-acides (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d'aluminium) en doses uniques n'ont pas d'effet sur la biodisponibilité du sildénafil.
Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n'aient pas été menées pour tous les médicaments, l'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'administration concomitante de substances du groupe des inhibiteurs du CYP2C9 (telles que la tolbutamide, la warfarine, la phénytoïne), ou du CYP2D6 (telles que les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques), de diurétiques thiazidiques et apparentés, de diurétiques de l'anse et des diurétiques d'épargne potassique, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des antagonistes calciques, des antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques ou des inducteurs du métabolisme médié par les CYP 450 (tels que la rifampicine et les barbituriques), était sans effet sur les propriétés pharmacocinétiques du sildénafil. Dans une étude chez des volontaires sains de sexe masculin, ladministation concomitante dantagoniste de lendothéline, le bosentan, (un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et probablement du CYP2C19) à létat déquilibre (125 mg deux fois par jour) et de sildénafil à létat déquilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné une diminution de 62,6% et 55,4% de lASC et de la Cmax de sildénafil respectivement. Ladministration concomitante des inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la rifampicine, est donc supposée entraîner des diminutions plus importantes des concentrations plasmatiques de sildénafil.
Le nicorandil est un hybride d'activateur des canaux potassiques et de dérivé nitré. En raison de la composante dérivée nitré, il peut entraîner une interaction grave avec le sildénafil.
Effets du sildénafil sur d'autres médicaments
Etudes in vitro:
Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (IC50 > 150 µM) du cytochrome P 450. La concentration plasmatique maximale du sildénafil étant d'environ 1 µM après administration aux doses recommandées, il est peu probable que le sildénafil affecte la clairance des substrats de ces isoenzymes.
Aucune donnée d'interaction entre le sildénafil et des inhibiteurs non spécifiques des phosphodiestérases tels que la théophylline ou le dipyridamole n'est disponible.
Etudes in vivo:
En accord avec la connaissance de son mode d'action au niveau de la voie monoxyde d'azote / GMPc (voir rubrique 5.1), il a été mis en évidence une potentialisation des effets hypotenseurs des dérivés nitrés par le sildénafil; son administration concomitante avec des donneurs de monoxyde d'azote ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Riociguat :
Les études précliniques ont montré une majoration de leffet hypotenseur systémique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec le riociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguat augmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il na pas été mis en évidence de bénéfice de lassociation dans la population étudiée. Lutilisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tel que le sildénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
L'administration concomitante de sildénafil à des patients prenant un traitement alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez un faible nombre de sujets sensibles. Ceci survient le plus souvent dans les 4 heures suivant la prise de sildenafil (voir rubriques 4.2 et 4.4). Au cours de trois études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses, l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément chez des patients avec une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par la doxazosine.
Dans les populations de ces études, des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, et 8/4 mmHg et des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement, ont été observées. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administrés simultanément chez des patients stabilisés avec le traitement par la doxazosine, une hypotension orthostatique symptomatique a été observée dans de rares cas. Ces rapports incluaient des vertiges et des sensations ébrieuses mais aucune syncope.
Aucune interaction significative n'a été observée en cas d'administration concomitante de sildénafil (50 mg) et de tolbutamide (250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substances métabolisées par le CYP2C9.
Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l'allongement du temps de saignement induit par l'acide acétylsalicylique (150 mg).
Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l'effet hypotenseur de l'alcool chez les volontaires sains ayant une concentration sanguine moyenne maximale d'alcool de 80 mg/dl.
Par rapport au placebo, il n'y a pas eu de différence dans le profil de tolérance chez les patients prenant du sildénafil en association avec l'une des classes d'antihypertenseurs suivantes: diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs de l'angiotensine II, vasodilatateurs, antihypertenseurs d'action centrale, antagonistes adrénergiques, inhibiteurs calciques et alphabloquants. Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg) a été administré avec l'amlodipine chez des patients hypertendus, on a observé une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique de 8 mmHg en position couchée. La diminution supplémentaire de la pression artérielle diastolique correspondante était de 7 mmHg en position couchée.
Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaient similaires à celles observées lors de l'administration du sildénafil seul à des volontaires sains (voir rubrique 5.1).
Le sildénafil (100 mg) n'affecte pas la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du saquinavir et du ritonavir, deux antiprotéases substrats du CYP3A4.
Chez les volontaires sains de sexe masculin, le sildénafil à létat déquilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de 49,8% de lASC de bosentan et une augmentation de 42% de la Cmax de bosentan (125 mg deux fois par jour).
Lajout dune dose unique de sildénafil au sacubitril/valsartan à létat déquilibre chez les patients hypertendus a été associé à une réduction de la pression artérielle significativement plus importante que ladministration du sacubitril/valsartan seul. Par conséquent, la prudence est de mise lorsque le sildénafil est instauré chez des patients traités par sacubitril/valsartan.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Le sildénafil n'est pas indiqué chez la femme.
Il n'y a pas d'études satisfaisantes et bien contrôlés chez la femme enceinte ou qui allaite
Lors d'études de reproduction chez le rat et le lapin, aucun effet indésirable pertinent n'a été observé après administration orale de sildénafil.
Il n'y avait pas d'effet sur la mobilité ou la morphologie du sperme après une seule dose orale de 100 mg de sildénafil chez des volontaires sains (voir rubrique 5.1).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Comme des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ont été rapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doivent connaître la manière dont ils réagissent au sildénafil avant de conduire un véhicule ou de manipuler des machines.
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité du sildénafil est basé sur 9 570 patients issus de 74 essais cliniques en double aveugle contrôlés versus placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques parmi les patients traités par sildénafil ont été des céphalées, rougeurs, dyspepsie, congestion nasale, sensations vertigineuses, nausées, bouffées de chaleur, perturbation visuelle, cyanopsi et vision trouble.
Les effets indésirables rapportés au cours de la surveillance après commercialisation concernent une période estimée à plus de 10 ans. Les fréquences de ces effets ne peuvent pas être déterminées de façon fiable car les effets indésirables ne sont pas tous rapportés au Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché et inclus dans la base de données de tolérance.
Listes sous forme de tableau des effets indésiarbles
Dans le tableau ci-dessous tous les effets indésirables cliniquement importants, apparus au cours des essais cliniques à une incidence plus importante que le placebo, sont listés par classes de systèmes d'organes et par fréquence (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000).
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1: effets indésirables cliniquement importants rapportés avec une incidence supérieure au placebo au cours des essais cliniques contrôlés et effets indésirables cliniquement importants rapportés au cours de la surveillance après commercialisation.
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Classe de systèmes d'organes |
Très fréquent (≥ 1/10) |
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) |
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) |
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) |
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Infections et infestations |
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Rhinite |
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Affections du système immunitaire |
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Hypersensibilité |
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Affections du système nerveux |
Céphalées |
Sensations vertigineuses |
Somnolence, Hypoesthésie |
Accident vasculaire cérébral, Accident ischémique transitoire, Crise dépilepsie*, Récidive de crise dépilepsie*, Syncope |
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Affections oculaires |
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Altération de la vision des couleurs**, Perturbation visuelle, Vision trouble |
Troubles lacrymaux***, Douleur oculaire, Photophobie, Photopsie, Hyperhémie oculaire, Intensification de la luminosité, Conjonctivite |
Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)*, Occlusion vasculaire rétinienne*, Hémorragie rétinienne, Rétinopathie d'origine artériosclérotique, Trouble rétinien, Glaucome, Altération du champ visuel, Diplopie, Diminution de l'acuité visuelle, Myopie, Asthénopie, Corps flottants du vitré, Anomalie de l'iris, Mydriase, Vision de halos, dème oculaire, Gonflement oculaire, Trouble oculaire, Hyperémie conjonctivale, Irritation oculaire, Sensations oculaires anormales, dème palpébral, Décoloration sclérale |
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Affections de l'oreille et du labyrinthe |
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Vertige, Acouphènes |
Surdité |
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Affections cardiaques |
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Tachycardie, Palpitations |
Mort subite dorigine cardiaque*, Infarctus du myocarde, Arythmie ventriculaire*, Fibrillation auriculaire, Angor instable |
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Affections vasculaires |
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Rougeur, Bouffées de chaleur |
Hypertension, Hypotension |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Congestion nasale |
Epistaxis, Congestion sinusale |
Sensation de constriction du pharynx, dème nasal, Sécheresse nasale |
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Affections gastrointestinales |
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Nausées, Dyspepsie |
Maladie de reflux gastrooesophagien, Vomissements, Douleur abdominale haute, Bouche sèche |
Hypo-esthésie orale |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Rash |
Syndrome de Stevens-Johnson (SJS)*, Syndrome de Lyell* |
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Affections musculosquelettiques et systémiques |
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Myalgie, Douleurs des extrémités |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Hématurie |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Hémorragie du pénis, Priapisme*, Hématospermie, Erection augmentée |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Douleur thoracique, Fatigue, Sensation de chaleur |
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Investigations |
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Accélération des battements du coeur |
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* Uniquement rapporté lors de la surveillance après commercialisation
** Altération de la vision des couleurs : chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, érythropsie et xanthopsie
*** Troubles lacrymaux : sécheresse oculaire, trouble lacrymal et augmentation de la sécrétion lacrymale
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Symptômes
Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allant jusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires aux effets rencontrés avec des doses plus faibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient accrues. Des doses de 200 mg n'apportent pas une efficacité supérieure, mais l'incidence des effets indésirables (céphalées, rougeur de la face, sensations vertigineuses, dyspepsie, congestion nasale, troubles de la vision) était augmentée.
Traitement
En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être mises en uvre selon les besoins. Une dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clairance du sildénafil, celui-ci étant fortement lié aux protéines plasmatiques et non éliminé par les urines.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d'action
Le sildénafil est un traitement oral des troubles de l'érection. Dans des conditions naturelles, c'est-à-dire avec une stimulation sexuelle, il restaure la fonction érectile déficiente en accroissant le flux sanguin vers le pénis.
Le mécanisme physiologique responsable de l'érection du pénis implique la libération de monoxyde d'azote (NO) dans le corps caverneux lors de la stimulation sexuelle. L'oxyde d'azote active alors l'enzyme guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) induisant un relâchement des muscles lisses du corps caverneux et favorisant l'afflux sanguin.
Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase du type 5 (PDE5), spécifique de la GMPc, dans les corps caverneux; c'est à cet endroit que la PDE5 est responsable de la dégradation de la GMPc. Le sildénafil a un site d'action périphérique sur les érections. Le sildénafil n'a pas d'effet relaxant direct sur le tissu du corps caverneux humain isolé, mais il accentue de manière importante les effets relaxants du NO sur ce tissu. Quand la voie NO/GMPc est activée, comme lors d'une stimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le sildénafil entraîne une augmentation des concentrations de GMPc dans les corps caverneux. Par conséquent, une stimulation sexuelle est nécessaire pour que le sildénafil produise ses effets pharmacologiques bénéfiques.
Effets pharmacodynamiques
Des études in vitro ont montré que le sildénafil était sélectif pour la PDE5 qui est impliquée dans le processus érectile. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité 10 fois plus importante par rapport à la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction de la rétine.
Aux doses maximales recommandées, il y a une sélectivité de 80 fois par rapport à la PDE1 et de plus de 700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil est plus de 4.000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE3, l'isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l'AMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.
Efficacité clinique et sécurité
Deux études cliniques ont été conçues spécifiquement afin d'évaluer à partir de quel moment après l'administration et pendant quelle durée le sildénafil pouvait induire une érection en réponse à une stimulation sexuelle. Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan) chez des patients à jeun prenant du sildénafil, le temps médian d'obtention d'une érection suffisante pour un rapport sexuel (60 % de rigidité) était de 25 minutes (intervalle: 12 à 37 minutes). Dans une autre étude avec RigiScan, le sildénafil pouvait encore induire une érection en réponse à une stimulation sexuelle 4 à 5 heures après l'administration.
Le sildénafil donne lieu à des baisses faibles et passagères de la pression artérielle qui, dans la plupart des cas, ne se traduisent par aucun effet clinique. La baisse moyenne maximale de la pression artérielle systolique en position couchée après administration orale de 100 mg de sildénafil était de 8,4 mmHg. Le changement correspondant de la pression artérielle diastolique en position couchée était de 5,5 mmHg.
Ces baisses de pression artérielle sont compatibles avec les effets vasodilatateurs du sildénafil, probablement en raison de l'augmentation des concentrations de GMPc dans les muscles vasculaires lisses. Des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu'à 100 mg administrées à des volontaires sains ne donnaient lieu à aucun effet cliniquement pertinent au niveau de l'ECG.
Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose > 70 % d'au moins une coronaire), la pression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminué respectivement de 7 % et 6 % par rapport à la valeur de départ. La pression systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9 %. Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans des artères coronaires sténosées n'ont été mis en évidence.
Dans une étude en double aveugle au cours d'une épreuve d'effort controllé par placebo conduite chez 144 patients présentant des troubles de l'érection et un angor chronique stable et prenant de manière régulière un traitement anti-angoreux (à l'exception des dérivés nitrés). Les résultats ne démontraient aucune différence cliniquement significative entre le sildénafil et le placebo sur le délai d'apparition d'une crise d'angor.
Des différences légères et passagères dans la différenciation des couleurs (bleu et vert) ont été détectées chez certains sujets en utilisant le test Farnsworth-Munsell 100-hue évaluant la distinction des nuances une heure après l'administration d'une dose de 100 mg; deux heures après l'administration, plus aucun effet n'était remarqué. Le mécanisme avancé de cette modification dans la distinction des couleurs est lié à l'inhibition de la PDE6, laquelle joue un rôle dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil est sans effet sur l'acuité visuelle ou la sensibilité aux contrastes. Dans une étude contrôlée versus placebo chez un petit nombre de patients présentant une forme documentée de dégénérescence maculaire liée à l'âge précoce (n=9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n'a montré aucune modification significative lors des tests visuels (acuité visuelle, grille d'Amsler, distinction des couleurs par simulation des feux de circulation, périmètre de Humphrey et photostress).
Aucun effet sur la mobilité ou la morphologie des spermatozoïdes n'est apparu après l'administration par voie orale d'une dose unique de 100 mg de sildénafil chez le volontaire sain (voir rubrique 4.6).
Autres informations concernant les essais cliniques:
Lors des études cliniques, le sildénafil a été administré à plus de 8 000 patients âgés de 19 à 87 ans. Les groupes de patients suivants étaient représentés: personnes âgées (19,9 %), patients souffrant d'hypertension (30,9 %), de diabète sucré (20,3 %), de cardiopathie ischémique (5,8 %), d'hyperlipidémie (19,8 %), d'une lésion de la moelle épinière (0,6 %), de dépression (5,2 %), d'une résection transurétrale de la prostate (3,7 %), d'une prostatectomie radicale (3,3 %). En revanche, les groupes suivants étaient peu représentés ou exclus des études cliniques: patients ayant subi une intervention chirurgicale au niveau du pelvis ou une radiothérapie, patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère et patients présentant certaines affections cardiovasculaires (voir rubrique 4.3).
Dans les études à dose fixe, la proportion des patients signalant une amélioration de leurs érections grâce au traitement était de 62 % (25 mg), 74 % (50 mg) et 82 % (100 mg) contre 25 % chez les patients recevant un placebo. Dans les études cliniques, le taux d'interruption du traitement dû au sildénafil était faible et similaire au placebo.
En cumulant toutes les études, la proportion de patients sous sildénafil signalant une amélioration était de 84 % (troubles érectiles psychogènes), 77 % (troubles érectiles mixtes), 68 % (troubles érectiles organiques), 67 % (personnes âgées), 59 % (diabète sucré), 69 % (cardiopathie ischémique), 68 % (hypertendus), 61 % (résection transurétrale de la prostate), 43 % (prostatectomie radicale), 83 % (lésion de la moelle épinière) et 75 % (dépression). La tolérance et l'efficacité du sildénafil se maintenaient dans les études à long terme.
Population pédiatrique
L'agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre des résultats d'études sur le sildénafil dans la population pédiatrique pour le traitement du dysfonctionnement érectile. Voir la rubrique 4.2 pour les informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane: 60 minutes) après administration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolue est de 41 % en moyenne (intervalle: 25 à 63 %). Après administration orale de sildénafil, l'augmentation de l'AUC et de la C max est proportionnelle à la dose sur l'intervalle de dose recommandé (25 -100 mg).
Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitesse d'absorption est diminuée avec un allongement moyen du Tmax de 60 minutes et une baisse moyenne de la Cmax de 29 %.
Distribution
Le volume de distribution moyen (Vd) à l'état d'équilibre du sildénafil est de 105 l, ce qui suggère une distribution tissulaire. Après une dose orale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale maximale moyenne de sildénafil est approximativement de 440 ng/ml (CV 40 %). Puisque le sildénafil (et son principal métabolite circulant, N-déméthylé) est lié à 96 % aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique libre maximale moyenne de sildénafil est de 18 ng/ml (38 nM). La liaison aux protéines est indépendante des concentrations médicamenteuses totales.
Chez des volontaires sains recevant du sildénafil (100 mg en dose unique), moins de 0,0002 % de la dose administrée (en moyenne 188 ng) se retrouvait dans l'éjaculat obtenu 90 minutes après l'administration.
Biotransformation
Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Le principal métabolite circulant est produit par Ndéméthylation du sildénafil.
Le profil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiestérases est similaire à celui du sildénafil; in vitro, sa puissance d'inhibition vis-à-vis de la PDE5 est environ la moitié de celle de la molécule mère. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 40 % de celles du sildénafil. Ce métabolite N-déméthylé est ensuite lui-même métabolisé avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 4 heures.
Élimination
Le coefficient d'épuration total du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie d'élimination terminale qui en résulte de 3 à 5 heures. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose orale administrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de la dose orale administrée).
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers:
Sujets âgés:
Chez des volontaires sains âgés (65 ans ou plus), la clairance du sildénafil était diminuée entraînant des concentrations plasmatiques de sildénafil et de son métabolite N-déméthylé supérieures d'environ 90 % à celles observées chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à 45 ans).
En raison de différences liées à l'âge en matière de liaison aux protéines plasmatiques, l'augmentation correspondante des concentrations plasmatiques libres de sildénafil était d'environ 40 %.
Insuffisants rénaux:
Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/min), le profil pharmacocinétique du sildénafil (50 mg) n'était pas modifié après une administration unique par voie orale. L'AUC et la Cmax du métabolite N-déméthylé étaient augmentées jusquà 126 % et jusquà 73 % respectivement par rapport à des volontaires de même âge sans insuffisance rénale. Toutefois, étant donné l'importante variabilité inter-sujet, ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Chez des volontaires souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance du sildénafil était diminuée, ce qui entraînait une augmentation de 100 % de l'AUC et de 88 % de la Cmax par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance rénale. De plus, l'AUC et la Cmax du métabolite N-déméthylé étaient significativement augmentées, respectivement de 200 % et 79 %.
Insuffisants hépatiques:
Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère à modérée (A et B dans la classification de Child-Pugh), la clairance du sildénafil était diminuée, entraînant une augmentation de l'AUC (84 %) et de la Cmax (47 %) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance hépatique. Les caractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil n'ont pas été étudiées chez les insuffisants hépatiques sévères.
5.3. Données de sécurité préclinique
Pelliculage: laque aluminique d'indigotine E132, triglycérides à chaine moyenne, hypromellose E463, maltodextrine, polydextrose E1200, laque aluminium Ponceau 4 R E124, talc E553b, dioxyde de titane E171, dextrose monohydraté, lécithine (soja) E322, silicate d'aluminium et de potassium / Pigment dioxyde de titane E555, carboxyméthylcellulose de sodium E466.
5 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 36, 48 ou 60 comprimés sous plaquettes (PVC/ PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas dexigences particulières pour lélimination.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS
CENTRAL PARK
9-15 rue maurice mallet
92130 ISSY LES MOULINEAUX
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 218 306 8 2 : 1 comprimé sous plaquettes (PVC/ PVDC/Aluminium).
· 34009 218 307 4 3 : 2 comprimés sous plaquettes (PVC/ PVDC/Aluminium).
· 34009 218 308 0 4 : 3 comprimés sous plaquettes (PVC/ PVDC/Aluminium).
· 34009 218 309 7 2 : 4 comprimés sous plaquettes (PVC/ PVDC/Aluminium).
· 34009 218 310 5 4 : 8 comprimés sous plaquettes (PVC/ PVDC/Aluminium).
· 34009 218 311 1 5 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/ PVDC/Aluminium).
· 34009 279 046 6 0 : 24 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 587 038 4 3 : 36 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 587 039 0 4 : 48 comprimé sous plaquettes (PVC/ PVDC/Aluminium).
· 34009 587 040 9 3 : 60 comprimé sous plaquettes (PVC/ PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
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